Las mutaciones genéticas detrás de la enfermedad de Alzheimer familiar
Última revisión: 22 de febrero de 2026Los genes controlan cómo funciona cada célula del cuerpo. Algunos genes se encargan de definir rasgos como el color de los ojos y del cabello. Otros pueden aumentar o disminuir el riesgo de desarrollar ciertas enfermedades.
¿Qué mutaciones causan EAF?
La enfermedad de Alzheimer familiar (EAF) es causada por mutaciones específicas (o variantes patogénicas) en tres genes:
APP (proteína precursora de amiloide por sus siglas en inglés). Se identifican entre 32 y 69 mutaciones que causan EAF.
PSEN1 (presenilina 1, también conocido como PS1), con reportes de más de 300 mutaciones que causan EAF.¹
PSEN2 (presenilina 2, también conocido como PS2), con reportes de entre 14 y 68 mutaciones que causan EAF.
También, existen personas que desarrollan enfermedad de Alzheimer de inicio temprano sin tener una mutación relacionada con la EAF. Los investigadores trabajan para identificar las causas y otros factores genéticos potenciales que puedan influir en el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
Para más información de los factores genéticos en la enfermedad de Alzheimer en general, consulte esta hoja informativa sobre genética de la enfermedad de Alzheimer ⧉ (en inglés) del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH).
¿Cómo es que las mutaciones genéticas de la EAF causan Alzheimer?
Los genes de APP, PSEN1 y PSEN2 son los planos que las células toman como referencia para crear proteínas con los mismos nombres: proteínas APP, PSEN1 y PSEN2. Estas proteínas están implicadas en cómo el cerebro crea y procesa el β-amiloide (pronunciado como beta amiloide y también conocido como Aβ). El β-amiloide o Aβ es central en los mecanismos relacionados con la enfermedad de Alzheimer.
Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 pueden conducir a una sobreproducción de Aβ y/o alterar el tamaño de los fragmentos de Aβ que son producidos. Los investigadores encuentran que estos fragmentos alterados de Aβ son más largos, más pegajosos o más tóxicos, haciéndolos más propensos a acumularse. Cuando estos fragmentos se acumulan en el cerebro, se forman grupos de Aβ llamados placas de amiloide.
Los investigadores sugieren que la acumulación de placas de amiloide dañan a las neuronas y eventualmente conducen a cambios en el cerebro que llevan a desarrollar enfermedad de Alzheimer. Los investigadores siguen aprendiendo sobre la manera precisa en la que ocurre este proceso.
¿Cómo se transmiten las mutaciones genéticas?
Si un padre o madre es portador de una de las mutaciones de la EAF, cada uno de sus hijos tiene 50% de probabilidad de heredar ese gen mutado.
Esto es debido a que la EAF tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
En las enfermedades autosómicas dominantes (diferentes enfermedades se heredan con este patrón), sólo es necesaria una copia del gen mutado, ya sea del padre o de la madre, para heredar la enfermedad, como es el caso en la EAF.
¿Es importante saber qué mutación tiene mi familia?
Sí, es importante conocer la mutación presente en la familia. Aunque todas las mutaciones genéticas asociadas con la EAF causan la enfermedad, los investigadores han encontrado que cada mutación específica puede asociarse con características particulares, como:
Edad de inicio de los síntomas
Duración de la enfermedad
Tipo de síntomas
Localización en el cerebro donde se acumula el amiloide
Nuestro conocimiento acerca de cada mutación está en constante desarrollo. Aprender exactamente qué hacen las mutaciones asociadas con la EAF ayuda a los investigadores a comprender mejor cómo funciona la enfermedad de Alzheimer.
¿Cuáles son las mutaciones más prevalentes de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano?
PSEN1 E280A ⧉, en inglés - conocida como la mutación Paisa, identificada en familias extensas que viven en Antioquia, Colombia.
PSEN2 N141I ⧉, en inglés - conocida como la mutación Volga Alemana.
PSEN1 A431E ⧉, en inglés - encontrada en familias originarias de Jalisco, México.
APP V717I ⧉, en inglés -conocida como la mutación de Londres, distribuida en diferentes partes del mundo, incluido Jalisco, México.
PSEN1 G206A ⧉, en inglés - encontrada en muchas familias de ascendencia hispana caribeña, particularmente de Puerto Rico y la República Dominicana.
PSEN1 H163R ⧉, en inglés – encontrada en familias de diferentes partes del mundo.
¿Qué es APOE4?
Además de las mutaciones de la EAF, los investigadores identifican variantes genéticas que cambian la probabilidad que tiene una persona de desarrollar enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Estas variantes genéticas a veces son llamadas “genes de riesgo del Alzheimer”.
El mayor factor de riesgo genético para el desarrollo de EA de inicio tardío es APOE4. APOE, es una proteína que surge del gen que lleva este mismo nombre (gen APOE), que está implicada en el transporte de colesterol y otros lípidos en el torrente sanguíneo. Se cree que problemas en este proceso aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer.
El gen APOE tiene tres principales formas (o alelos)
APOE ε2: reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer y puede proteger ante la enfermedad.
APOE ε3: es el alelo más común, se cree que es neutral, lo que significa que no modifica el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer.
APOE ε4: aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer y también está asociado con una edad de inicio de síntomas más temprana. Algunas personas heredan dos copias de APOE ε4, lo que causa una forma genética única de la enfermedad de Alzheimer.
A diferencia del efecto de APOE4, las mutaciones genéticas de la EAF (en APP, PSEN1 y PSEN2) no son "genes de riesgo". Las mutaciones asociadas con la EAF son determinantes y causan la enfermedad de Alzheimer en casi todas las personas que son portadoras.
¿Cómo puedo conocer la mutación genética específica de mi familia?
Para conocer si una persona está en riesgo de tener una mutación de la EAF, el familiar afectado con síntomas puede hacerse un estudio genético para conocer cuál mutación está presente en su familia.
Cuando una persona resulta portadora de una mutación de la EAF, el médico o el asesor genético deberá proporcionar un informe confidencial de la prueba genética con la mutación encontrada en su familia.
El informe confidencial de la prueba genética proporcionará detalles del gen en el que se encuentra la mutación, como PSEN1, así como la mutación específica detectada. La mutación específica se escribe como una serie de letras y números, como A79V o p.a79v. La mutación completa puede verse así: PSEN1E280A, PSEN1A431E, APPV717I. El médico puede referirse también a la mutación como una “variante patogénica”.
¿Dónde puedo aprender sobre la mutación genética específica de mi familia?
Si está interesado en conocer la edad específica de inicio de la enfermedad y la duración de la misma que es típica para su mutación en particular, uno de los mejores artículos de referencia es el titulado The landscape of autosomal-dominant Alzheimer's disease: global distribution and age of onset ⧉ (El panorama de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante: distribución global y edad de inicio, en inglés), de Liu H, Marsh TW, Shi X, et al.
La tabla complementaria (PDF, en inglés) ⧉ incluida en este artículo enumera las mutaciones genéticas identificadas con su posición específica en el gen, el cambio genético, la clasificación, los países en los que se han encontrado familias con cada mutación, la edad promedio de inicio de síntomas y el error estándar asociado a la edad de inicio de EAAD en sus portadores. Si tiene problemas para acceder o para comprender esta información, póngase en contacto con nosotros y le ayudaremos.
Otro recurso muy recomendable es la base de datos de mutaciones del Alzforum.org ⧉ . Aquí puede buscar una mutación específica y encontrar reportes científicos anteriores, incluyendo en cuáles familias/países ha sido encontrada la mutación de su interés.
Finalmente, resulta útil hablar con médicos que tengan experiencia específica en EAF. Por lo general, se encuentran en los Centros de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer, o en otras clínicas especializadas en demencia.
Contacte a Youngtimers para conocer Centros de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en distintas regiones de América Latina.
Glosario de abreviaturas
APOE: gen de la apolipoproteína E
APP: gen de la proteína precursora amiloide
βA/Aβ: Beta amiloide
EAAD: Enfermedad de Alzheimer Autosómica Dominante
EAF: Enfermedad de Alzheimer Familiar
PSEN1: gen de la presenilina 1
PSEN2: gen de la presenilina 2
Sources
Bagaria J, Bagyinszky E, An SSA. Genetics, Functions, and Clinical Impact of Presenilin-1 (PSEN1) Gene. Int J Mol Sci. 2022 Sep 19;23(18):10970. doi: 10.3390/ijms231810970. PMID: 36142879; PMCID: PMC9504248.